«Pendant des siècles, la Médecine s’est préoccupée de soigner. Aujourd’hui elle s'est donnée comme but de prévenir plutôt que de guérir.»
Pr Jean Dausset, Prix Nobel de Médecine, 1980
La Fondation Jean Dausset - Centre d’Etude du Polymorphisme Humain participe aux efforts nationaux et internationaux de recherche pour mieux déterminer le rôle du polymorphisme génétique chez l’Homme, tout particulièrement dans les maladies complexes, pour mieux les comprendre, les diagnostiquer et participer au développement d’une médecine personnalisée.

Recherche des déterminants génétiques intervenant dans l'initiation,
la progression et la réponse au traitement du cancer du sein : études PHARE et SIGNAL


Les projets PHARE et SIGNAL promus par l'Institut National du Cancer (INCa) depuis 2006 ont permis la collecte d'informations cliniques détaillées et de prélèvements de sang pour respectivement 1400 et 8120 patientes atteintes de cancer du sein. Cette collection est enrichie en patientes présentant des tumeurs surexprimant HER2 (environ 3300 patientes). De plus, dans le cadre du projet SIGNAL2-ICGC, des fragments de tumeurs de certaines patientes ont été collectés. Ces ressources biologiques offrent l'opportunité unique d'étudier plus en détails les déterminants génétiques intervenant dans l'initiation, la progression et la réponse au traitement du cancer du sein.

Nous avons choisi de profiter du grand nombre de cas atteints de tumeurs surexprimant HER2 et d'étudier la susceptibilité au développement de tumeurs surexprimant HER2, la résistance au traitement par l'herceptine et la prédisposition à la cardiotoxicité lors des traitements à l'herceptine. Pour chacun de ces paramètres, une première caractérisation des loci associés est effectuée, de manière à identifier des polymorphismes fonctionnels permettant d'initier des collaborations avec des équipes de recherche biomédicale spécialisées.

Le projet est divisé en deux phases. L'objectif de la première phase est de génotyper l'ensemble des individus inclus dans les études PHARE et SIGNAL. Une première étape consiste à obtenir les génotypes pour environ 500 000 SNPs pour la totalité des 9500 ADN, en utilisant la puce Human Core Exome d'Illumina. Une analyse ACP est ensuite réalisée de manière à caractériser l'hétérogénéité génétique de la population étudiée et d'identifier les sous-groupes spécifiques. Sur la base de ces informations, 2000 ADN sont sélectionnés comme étant représentatifs au niveau génétique de l'ensemble de la population pour être génotypés sur plus de 4 millions de SNPs (puce Omni5 d'Illumina). L'utilisation des méthodes d'imputation des génotypes permet ensuite de déduire les génotypes pour les SNPs présents sur la puce Omni5 pour les 7500 individus non inclus dans la deuxième étape de génotypage.

L'objectif de la seconde phase du projet consiste à étudier les loci associés à chacun des paramètres décrits ci-dessus, à l'aide du séquençage ciblé des régions identifiées sur une sélection d'individus et des études du transcriptome sur des lignées cellulaires lymphoblastoides établies pour cette sélection d'individus.

Cette étude a été conçue et initiée par le Professeur Gilles Thomas à la Fondation Synergie Lyon Cancer au Centre Léon Bérard avec le soutien de l'INCa.

Principaux investigateurs : David G. Cox (CRLC/Centre Léon Bérard, INSERM U1052), Xavier Pivot (CHU de Besançon), Jean-François Deleuze (Fondation Jean Dausset-CEPH, Centre National de Génotypage-IG-CEA). La liste détaillée de tous les investigateurs de l'étude peut être consultée sur le site internet de l'INCa (www.e-cancer.fr).



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